近日，在美國(guó)得克薩斯州沃斯堡（Fort Worth，Texas）舉辦的2023年組合產(chǎn)品峰會(huì)（2023 Combination Products Summit）上，與會(huì)專家們紛紛指出不統(tǒng)一的全球監(jiān)管框架使組合產(chǎn)品生產(chǎn)商難以推進(jìn)創(chuàng)新的藥物/器械組合產(chǎn)品。目前的全球監(jiān)管環(huán)境雖然在政策協(xié)調(diào)方面做出了一些初步努力，并提出一些良好的（但迄今為止尚未實(shí)現(xiàn)的）意愿來推動(dòng)更實(shí)質(zhì)性的改變，但大部分業(yè)內(nèi)人士對(duì)目前的組合產(chǎn)品監(jiān)管政策并不樂觀。盡管醫(yī)療產(chǎn)品通常由國(guó)家的主要醫(yī)療監(jiān)管機(jī)構(gòu)實(shí)施監(jiān)管，但針對(duì)組合產(chǎn)品的上市前許可決策通常基于藥品或器械本身，更具體是取決于產(chǎn)品的預(yù)期治療作用。不同國(guó)家/地區(qū)對(duì)組合產(chǎn)品的定義不同，導(dǎo)致生產(chǎn)商很難準(zhǔn)確理解如何遞交相關(guān)的上市前許可申請(qǐng)。

諾華（Novartis）醫(yī)療器械、組合產(chǎn)品與精準(zhǔn)醫(yī)療全球主管（Global Head Regulatory Medical Devices & Combination Products）Mike Wallenstein表示：“各地區(qū)之間的這些定義和要求不同不僅是商業(yè)產(chǎn)品的負(fù)擔(dān)，也是產(chǎn)品用戶和買家的負(fù)擔(dān)。我們談?wù)摰牟粌H僅是預(yù)充式注射器等簡(jiǎn)單組合產(chǎn)品。這些政策還影響了許多本來應(yīng)該很快就會(huì)推出市場(chǎng)的更復(fù)雜產(chǎn)品。監(jiān)管框架應(yīng)該支持或者至少明確。如果生產(chǎn)商試圖開發(fā)一款面向全球市場(chǎng)的產(chǎn)品，但卻無法遵守所有地區(qū)市場(chǎng)的監(jiān)管法規(guī)，那就非常困難。”英國(guó)脫歐和瑞士退出歐盟監(jiān)管框架等地區(qū)政治動(dòng)蕩情況進(jìn)一步加劇了監(jiān)管環(huán)境的復(fù)雜化。

美國(guó)、歐盟、韓國(guó)、馬來西亞、日本、加拿大、瑞士和中國(guó)等國(guó)家和地區(qū)目前都實(shí)施各自的組合產(chǎn)品監(jiān)管法規(guī)。而那些沒有特定組合產(chǎn)品監(jiān)管法規(guī)的國(guó)家和地區(qū)，這些產(chǎn)品則是根據(jù)主要預(yù)期作用被當(dāng)做器械或藥物進(jìn)行監(jiān)管，而聯(lián)合包裝和交叉標(biāo)簽產(chǎn)品的成分可能同時(shí)作為藥物和器械進(jìn)行監(jiān)管。

2010年代，全球協(xié)調(diào)工作組（Global Harmonization Task Force，GHTF）和亞太經(jīng)濟(jì)合作組織（Asia-Pacific Economic Cooperation，APEC）為協(xié)調(diào)這些標(biāo)準(zhǔn)做出了一些初步努力，但這些努力并沒有什么實(shí)際進(jìn)展。Combination Products Consulting Services LLC總裁Susan Neadle認(rèn)為“這些監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)都太復(fù)雜了，也太令人難以承受了。”

最近，ASTM（American Society for Testing and Materials，美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)）國(guó)際組合產(chǎn)品工作組起草了關(guān)于協(xié)調(diào)術(shù)語(yǔ)和當(dāng)前良好制造最佳實(shí)踐的初步指南（Guidance on Harmonizing Terminology and Current Good Manufacturing Best Practices）。該工作組承認(rèn)存在固有的挑戰(zhàn)，盡管國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能無法在組合產(chǎn)品的定義和授權(quán)方案方面完全一致，但針對(duì)各種類型的組合使用產(chǎn)品量身定制一套更高級(jí)別要求的全球統(tǒng)一要求可能被是一個(gè)比較實(shí)際的目標(biāo)。這份初步指南文件目前還是處于討論階段，雖然可能已經(jīng)到達(dá)批準(zhǔn)發(fā)布的最后階段，但已經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間處于這個(gè)尷尬的階段。

國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（International Organization for Standardization，ISO）發(fā)布的ISO 14971:2019（風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用指南），并于2021年在國(guó)際上實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)一采用。美國(guó)醫(yī)療器械促進(jìn)協(xié)會(huì)（Association for the Advancement of Medical Instrumentation，AAMI）也在發(fā)揮作用，2020年采用協(xié)調(diào)組合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)。Susan Neadle補(bǔ)充說，F(xiàn)DA并沒有在這個(gè)問題上保持沉默。去年，F(xiàn)DA發(fā)布了質(zhì)量管理體系法規(guī)擬議規(guī)則，旨在將21 CFR 820的某些方面與ISO 13485協(xié)調(diào)一致。我們預(yù)計(jì)會(huì)在今年12月的某個(gè)時(shí)候敲定此事，但我們知道這里面有很多復(fù)雜性，因?yàn)槊绹?guó)的一些法規(guī)和定義與ISO下的不同，所以FDA必須保留其中的一些。協(xié)調(diào)工作正在進(jìn)行中，但我們前面的道路仍然崎嶇不平。

Mike Wallenstein表示，盡管FDA在這一領(lǐng)域的國(guó)際協(xié)調(diào)工作尚未完成，但FDA制定的關(guān)于組合器械開發(fā)和批準(zhǔn)的指南應(yīng)該成為全球模式，在歐洲，監(jiān)管機(jī)構(gòu)有時(shí)會(huì)以尖端組合器械產(chǎn)品的技術(shù)復(fù)雜性以及與獨(dú)立成員國(guó)打交道的復(fù)雜性作為模糊或不統(tǒng)一監(jiān)管指導(dǎo)的原因。復(fù)雜的環(huán)境無處不在，復(fù)雜的產(chǎn)品即將到來，而且它們正在世界各地出現(xiàn)。為什么FDA從來不以此為借口？我們（業(yè)內(nèi)）確實(shí)有這樣的感覺：有時(shí)這些法規(guī)是孤立制定的，沒有考慮到其他地區(qū)的做法。最終，缺乏統(tǒng)一指導(dǎo)正在損害制造商的利益。這些問題很容易導(dǎo)致失去競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

Source: RF

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