主動脈覆膜支架系統(tǒng)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

為了進(jìn)一步規(guī)范主動脈覆膜支架系統(tǒng)產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對主動脈覆膜支架系統(tǒng)臨床試驗(yàn)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及血管腔內(nèi)修復(fù)技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）規(guī)定需在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的主動脈覆膜支架系統(tǒng)。

本指導(dǎo)原則適用于直管型和腹主動脈分叉型主動脈覆膜支架，帶主動脈弓分支、腎動脈分支的分支型主動脈覆膜支架除外。

二、基本原則

主動脈覆膜支架系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。主動脈覆膜支架系統(tǒng)產(chǎn)品在開展臨床試驗(yàn)研究前，應(yīng)完成必要的、科學(xué)的臨床前研究（如性能驗(yàn)證、體外試驗(yàn)、生物學(xué)評價(jià)、動物實(shí)驗(yàn)研究等），且研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。

三、臨床試驗(yàn)方案

對于在市場上尚未出現(xiàn)的全新設(shè)計(jì)的主動脈覆膜支架，在開展確證性臨床試驗(yàn)前應(yīng)先進(jìn)行可行性臨床試驗(yàn)研究。可行性試驗(yàn)應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)，建議為前瞻性的小樣本研究〔樣本量不少于10例，重點(diǎn)觀察圍手術(shù)期（30天）的主要不良事件，以對產(chǎn)品設(shè)計(jì)的安全性、有效性進(jìn)行初步評估〕，并根據(jù)其逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。

申辦者在開展確證性試驗(yàn)研究時(shí)，在臨床試驗(yàn)方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

（一）臨床適用范圍

產(chǎn)品的臨床適用范圍建議從以下幾個(gè)方面進(jìn)行考慮。

1．適用疾?。ū匾獣r(shí)，還應(yīng)明確病程分期或分型）：應(yīng)明確該產(chǎn)品的具體臨床適用疾?。ㄈ缰鲃用}瘤、主動脈夾層等）。對于主動脈夾層疾病，還應(yīng)進(jìn)一步明確其分型（如DeBakey分型的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲa/Ⅲb型或Stanford分型的A型/B型）。在考慮納入多個(gè)臨床適用疾病時(shí)，應(yīng)充分考慮主動脈覆膜支架植入對自然病程的影響及療效評價(jià)是否一致，能否納入一并分析。

2.適用部位：用于血管腔內(nèi)修復(fù)的主動脈覆膜支架在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮適用的主動脈部位，建議根據(jù)主動脈受累部位，對腹主動脈疾病和胸主動脈疾病分別開展臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3.適用人群：由于患者是否適合應(yīng)用主動脈覆膜支架植入決定于多個(gè)臨床和解剖因素。臨床因素如合并癥會影響早期和晚期的并發(fā)癥和死亡率，解剖因素可直接影響主動脈覆膜支架的技術(shù)結(jié)局和長期耐久性，因此在開展臨床試驗(yàn)時(shí)，對入組患者的選擇應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)受益評估，建議對以下因素進(jìn)行充分評估：

（1）是否有合適的血管入路；

（2）主動脈疾病的大小和形態(tài)學(xué)（例如評估動脈瘤頸的長度、角度、形狀以及近端、遠(yuǎn)端錨定區(qū)等）；

（3）患者年齡、預(yù)期壽命、是否適合外科手術(shù)；

（4）患者的短期和長期受益和風(fēng)險(xiǎn)（包括動脈瘤相關(guān)死亡率及手術(shù)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)）。

（二）臨床試驗(yàn)中的研究終點(diǎn)

主動脈覆膜支架長期的安全性和有效性尚未完全明確，因此在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)候，研究假設(shè)要同時(shí)考慮主要安全性終點(diǎn)和主要有效性終點(diǎn)。

1.安全性終點(diǎn)

（1）主要安全性終點(diǎn)

對于主動脈瘤或主動脈夾層疾病，主要安全性終點(diǎn)建議為術(shù)后30天內(nèi)的主要不良事件（Major Adverse Event，MAE）的發(fā)生情況。

（2）次要安全性終點(diǎn)

對于主動脈瘤或主動脈夾層疾病，其他安全性終點(diǎn)還可以考慮全因死亡、主動脈瘤（或主動脈夾層）相關(guān)死亡、輸送安全性（并發(fā)癥）等。

2.有效性終點(diǎn)

（1）主要有效性終點(diǎn)

①主動脈瘤疾?。簩τ卺槍χ鲃用}瘤疾病的臨床試驗(yàn)，建議主要有效性終點(diǎn)選擇復(fù)合終點(diǎn)，建議至少應(yīng)考慮12個(gè)月的動脈瘤治療成功率。動脈瘤的治療成功率為復(fù)合終點(diǎn)，至少應(yīng)當(dāng)包括主動脈覆膜支架的輸送和展開成功、動脈瘤的生長速度、內(nèi)漏、支架移植物移位發(fā)生情況等方面。

②主動脈夾層疾?。褐饕行越K點(diǎn)建議為12個(gè)月的復(fù)合終點(diǎn)，結(jié)合考慮臨床結(jié)果（如即刻技術(shù)成功率、內(nèi)漏、支架移植物移位、主動脈破裂等發(fā)生情況）和主動脈重塑結(jié)果（如完全/不完全/無假腔血栓形成，真腔大小、假腔大小以及環(huán)主動脈直徑的變化等）。

（2）次要有效性終點(diǎn)

對于主動脈瘤或主動脈夾層疾病，其他有效性終點(diǎn)還可以考慮術(shù)后即刻技術(shù)成功率以及內(nèi)漏發(fā)生率、動脈瘤無繼續(xù)生長（或主動脈夾層真腔、假腔大小變化）、動脈瘤破裂（或主動脈破裂）、轉(zhuǎn)到手術(shù)組等情況。

如果主動脈夾層和主動脈瘤納入同一研究中，應(yīng)考慮兩者有效性終點(diǎn)和安全性終點(diǎn)的差異，建議兩組人群分別分析，均需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

（三）隨訪

隨訪時(shí)間和隨訪方式：需進(jìn)行長期的影像學(xué)隨訪來評估主動脈覆膜支架的有效性。建議在術(shù)后30天、6個(gè)月、12月進(jìn)行隨訪，在6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)進(jìn)行一次影像學(xué)評估；一年后應(yīng)進(jìn)行每年一次的隨訪，至少連續(xù)5年。完成主要終點(diǎn)評估后可申請上市前注冊。

（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

如條件許可，建議進(jìn)行有良好設(shè)計(jì)的前瞻性、對照的多中心臨床試驗(yàn)。對照組建議采用已在中國上市，且國際公認(rèn)療效較好的同類器械。申辦者應(yīng)科學(xué)地確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，合理地計(jì)算樣本量并提供樣本量計(jì)算過程中相關(guān)參數(shù)的確定依據(jù)。對于非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一般建議α取雙側(cè)0.05，β不大于0.20，按1：1的比例入組，在符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ)上可評價(jià)病例不少于75對（總樣本量150例），申請人可根據(jù)實(shí)際情況合理考慮脫落率，計(jì)算出最終樣本量。

如有合適的理由，也可采用單臂試驗(yàn)，但應(yīng)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，目標(biāo)值的設(shè)定應(yīng)依據(jù)當(dāng)前充分、科學(xué)、合理的同類產(chǎn)品循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)需考慮該類產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展，目標(biāo)值的設(shè)定應(yīng)有前瞻性。單臂試驗(yàn)的樣本量在符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則的基礎(chǔ)上應(yīng)不少于120例可評價(jià)病例，申請人可根據(jù)實(shí)際情況合理考慮脫落率，計(jì)算出最終樣本量。

對于平行研究或單臂研究，建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病人，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWRS）/電話（IVRS）/傳真等計(jì)算機(jī)系統(tǒng)分配病例登記號，所有病例登記號不得二次使用。

四、參考文獻(xiàn)

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

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4．Stent–graft placement in abdominal aortic aneurysm.（Interventional Procedure Guidance 163，NHS）

5．Endovascular stent–grafts for the treatment of abdominal aortic aneurysms.（NICE technology appraisal guidance 167，NHS）

6．Thoracic Endovascular Aortic Repair（TEVAR）for the treatment of aortic diseases：a position statement from the European Association for Cardio-Thoracic Surgery（EACTS）and the European Society of Cardiology（ESC），in collaboration with the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions（EAPCI）.（European Heart Journal（2012）33，1558–1563）

7．Expert Consensus Document on the Treatment of Descending Thoracic Aortic Disease Using Endovascular Stent-Grafts.（Ann Thorac Surg，2008；85: S1-41）

五、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。